Su principal actividad económica es, sin duda, la minería, que representa el 62,52% del PIB regional. En este rubro destaca lejos el cobre como principal mineral de la región, cuya producción ha aumentado en forma acelerada, desde las 432.306 toneladas en el año 1974, a 2.410.757 toneladas en el año 1999.
La gran minería del cobre está representada en la región por el complejo minero de Chuquicamata, cuyos yacimientos se encuentran ubicados a 340 km al noreste de Antofagasta. Otras minas de cobre importantes en la Segunda Región son: La Exótica, Radomiro Tomic y La Escondida.
Al cobre le siguen otras producciones metálicas, tales como plata, molibdeno, oro y hierro. En el sector de la minería no metálica destaca el yodo, el cuarzo y los carbonatos de calcio
